导语伴随着快速变化的生态环境、城市化、气候变化、旅游业的发展以及脆弱的公共卫生系统，流行病将变得更加频繁，更加复杂，更加难以预防和控制。2019年11月发表在 Nature 上的一篇长文综述中提出，我们对流行病的概念必须从每次爆发时的危机应对演变为一个预备、应对和恢复的综合循环周期。这是一个将来自世界各地的知识和技能结合起来的机会，特别是处在危险之中和深受影响的社区。这需要整合许多学科，不仅包括流行病学，还包括社会科学、研究与开发、外交、物流和危机管理。这就需要采取一种新的办法，来对未来的领导人进行流行病预防和应对方面的培训。
原文题目：
A new twenty-first century science for effective epidemic response
原文地址：https://www.nature.com/articles/s41586-019-1717-y
在1869年《自然》杂志出版第一期时，人们开始对传染性疾病有了新的认识。William Farr、Ignaz Semmelweis、louis-ren villerm等人的研究成果已经发表[1]；John Snow追踪了伦敦霍乱流行病的源头（此时Robert Koch还没有分离出引起霍乱的细菌）。流行病学描述了人群中疾病的流动模式，调查这些疾病的原因，评估并控制这些疾病的各种尝试，已成为100多年来公共卫生应对流行性传染病的基础。尽管在技术上取得了巨大的进步和扩展，但传染病流行病学（infectious disease epidemiology）的理论和实践仍跟不上21世纪流行病的性质转变以及应对这些疾病所需的广泛技能。流行病学转变理论（epidemiological transition theory）主要关注了人口和社会经济转变对众所周知的可预防的传染病的影响，以及从传染性疾病向非传染性疾病的转变。然而，很明显，当前的人口转变（由人口增长、快速城市化、森林砍伐、旅行和贸易全球化、气候变化和政治不稳定所驱动）也对传染性疾病的动力学产生了根本的影响，使得传染性疾病的动力学更加难以预测。我们面临这些状况：埃博拉（Ebola）、中东呼吸综合征（MERS）和尼帕（Nipah）等人畜共患病爆发，耐药菌感染增加和传播，已知病毒媒介的生态环境显著变化（例如，伊蚊的范围不断扩大），通过全球相连的高密度城市地区进行大规模传播（特别是埃博拉、登革热、流感和引起严重急性呼吸综合征的冠状病毒SARS-CoV）。人口应对这些状况的脆弱性有所增加，这些因素和影响相互结合、相互作用，助长了更为复杂的流行病。尽管与那些对人口健康造成大部分负担的疾病相比，这些流行病很少见，但这些流行病的性质扰乱了医疗系统，加剧了社区之间的不信任感，并造成了深远的长期的社会经济影响，特别是在中低收入国家。它们不断增加的频率需要引起注意。正如世界卫生组织（World Health Organization，WHO）突发卫生事件规划执行主任所说：“我们正在进入高影响力流行病的新阶段...这是一个新的常态，我不指望这些事件的频率会减少”。我们必须现在就采取行动，但要采取不同的行动：需要更广泛的基础与共识，利用多个领域的知识和技能来加强传统流行病学和公共卫生应对措施（如表1所示）。这些领域中的许多领域长期以来都与流行病防范和应对有关，但我们现在必须停止将它们视为深奥的“好东西”，而是应该将它们充分融入到流行病的重要规划和应对中。表1：纳入二十一世纪流行病应对措施的关键领域
这将要求全球公共卫生社区作出重大改变，改变我们当下应对流行病的方式，改变我们预防未来流行病的方式。这将意味着重塑应对流行病的全球卫生架构，并改变我们培训新一代研究人员和从业人员来应对未来流行病的方式。现代研究文化（往往受到资助者行为的影响）要求许多研究人员专注于各自狭窄的领域，对转化的重视少于对特定领域创新的重视。虽然这种孤立的研究环境在全球卫生方面带来了重大进展，但它不适合用于流行病的转变阶段：迅速演变的高影响力事件将不经常互动的社区、应对者和研究人员聚集在一起。在各自社区内被广泛接受的不同假设、文化和做法，使得在疫情爆发情况下开展合作更具挑战性。成功的根本在于尊重和理解各方的贡献。在一个成功整合的综合方法中，我们每个人都必须认识到，我们的知识和技能只是快速扩展的应对方案中的一小部分（如方框1所示）。我们需要了解研究的主要趋势，和这些趋势如何以及何时会影响对流行病的应对，开展新的研究以加强我们使用其它领域来提供的支持，并学会在多利益攸关方的情况下开展工作（包括有时候作为关键辩论的一员，提出更好的做法）。这种方法的核心是处于危险之中的社区和受到流行病影响的社区：当地人民是任何疫情的第一应对者，让他们参与预备和应对活动至关重要。这些社区，含地方和地区卫生当局、国家公共卫生机构和国际组织（包括公共卫生部门以外的许多重要伙伴）都必须支持这个综合统筹的办法。特别是，世卫组织可以发挥关键作用，利用其独特的授权，不是去领导预备、应对和恢复的方方面面，而是改变其应对方案，促进与其它组织的一体化，并确保自下而上地建立问责制。在19世纪30年代和40年代，席卷欧洲的霍乱流行病推动了全球进入“传染病外交”的新时代。各国认识到传染不会止于边境，因此，多边合作对于保护公民免受致命性流行病的危害至关重要。19世纪下半叶，细菌理论的发展改变了人们对传染原因的认识，为科学研究和临床反应提供了依据。科学的认识进一步转化为疫苗和抗生素，而且儿童保健、卫生、清洁水和卫生设施在20世纪变得很普遍。结果，麻疹和腮腺炎等儿童疾病变得少见，天花最终被根除了，除少数国家外，小儿麻痹症几乎被消灭了。许多人认为传染性疾病很快就会成为历史。人们经常引用Frank Macfarlane Burnet爵士在20世纪70年代的讲话，他说，新疾病的出现遥遥无期，“传染病的未来将非常黯淡”。图2：基因组学仪器
尽管高收入国家把医疗保健的重点转向了非传染性疾病（这些疾病对本国公民的健康构成了相当大且日益沉重的负担），但传染性疾病并未消失。疟疾和结核病等一些地方性传染病不易被消灭，而新型的流行性与大流行性疾病又出现了。埃博拉病毒是在20世纪70年代首次被发现的，艾滋病病毒是在20世纪80年代，尼帕病毒是在20世纪90年代，SARS病毒和MERS病毒是在21世纪初，此后又发现了更多的病毒。传染病流行病学领域的研究远未变得“非常乏味”，它有时甚至难以适应疫情的发展：早在1990年，倍受尊敬的研究人员就利用19世纪的流行病学“法则”来预测艾滋病的流行，然而事实证明这些预测值被大大低估了。其它领域的进展为流行病学的发展提供了新机遇。2001年，《国际流行病学期刊》的编辑们挑衅地问道，如果有一天，基因组学解释疾病的能力超过了流行病学家描述疾病的能力，那么流行病学的研究是不是该结束了。他们的结论是，基因组学有可能像一个世纪前细菌学理论的兴起一样，对流行病学产生积极的影响。自20世纪80年代以来，至少有150种影响人类的病原体被确定为正在出现、正在重新出现或正在进化，而抗菌素耐药性的不断增加，有可能使疟疾等以前得到控制的传染病变得无法治愈，这也限制了我们控制其流行潜力的能力。人口转变在很大程度上推动了这一趋势：人类社会有史以来第一次变得更城市化而非农村化，在人口稠密的地区聚集了大量的人口（通常还有动物）。农业和林业实践正在改变人、动物和我们各自栖息地之间的关系。世界各地的旅行更加便捷，因此移民、贸易和旅游使更多的人互相接触，从而影响疾病的传播。气候变化对生态系统和环境有较大影响，尤其是在改变疾病媒介的栖息地和迁徙习性方面。医疗系统薄弱的国家不大可能在不损害日常服务的情况下应付多种紧急需求或从中恢复过来。国家结构和国家机构中的不公平和不信任加剧了人民的脆弱性。冲突增加了流行病的风险，使得应对流行病几乎是不可能的。自2000年以来，世界上爆发了几起埃博拉疫情（包括历史上最大的两次），更不用说SARS、MERS、Nipah、甲型H5N1流感病毒、黄热病、寨卡病毒（ Zika）和登革热的持续传播了。各种流行病相互重叠、相互碰撞，但全世界目前尚无能力应对多种公共卫生突发事件造成的日益沉重的负担。因此，为流行病做预备，需要将全球卫生、经济和政治系统整合起来，就像将传染病流行病学、转变研究和开发、社区参与整合起来一样。流行病代表着跨越国界和整个社会的共同风险。医疗系统、日常保健、对政府的信任、旅行、贸易和商业，所有这些都会在疫情期间受到破坏。面对如此广泛的风险，预备工作和应对工作必须由国家全权负责和领导，得到国际上的支持，并在全社会推行。一些举措已开始建立框架，以实现这种协调。例如，世卫组织的大流行性流感防范框架（ Pandemic Influenza Preparedness Framework）集结了各国、各行业、其他利益攸关方和世卫组织，以实施全球性的大流行性流感防范和应对措施[3]。应对疫情的重点是通过国家和地区的公共卫生机构建立协调的地区和国家专业知识、资源和能力。这就给自身带来挑战：机构治理、领导能力、协作和干预措施必须无懈可击，否则不端行为可能会激增。滥用应对疫情的资金、资源和人力本身就是令人厌恶的，这也会损害人民对应对疫情组织的信任，从而延长疫情的爆发。治理的关键组成部分包括提前起草政策，并愿意在流行病期间执行这些政策以收集和共享数据。这些政策必须足够灵活，以使受影响的社区和国家能够保留对应对措施的自主权，同时利用国际专业知识来寻找尽可能最佳的应对措施。治理还应包括疫情爆发期间疫苗和治疗的批准流程。然而，很显然，领导、治理和实施的重心必须放在最需要的地方，这样才能真正发挥领导、治理和实施的作用。1971年，Julian Tudor Hart提出了逆向照顾法则（inverse care law）：“优质医疗照顾的可得性往往与服务对象的需求成反比”。类似于逆向照顾法则的知识可以应用于公共卫生和流行病学方面。传统上欧洲和美国更倾向于使用这些领域的专业知识。当然，高收入国家也不能免遭与流行病相关的破坏，特别是在谣言传播和对当局和公共卫生机构日益不信任的时代。然而，重心必须转移，使得具有全球代表性的分布式合作中心网络能够共同覆盖现实中迫切需要这些技能的地区。国际合作仍然是重要的；但是，加强中低收入国家的流行病学、公共卫生和实验室能力也至关重要。协同的干预措施不应仅限于重大疫情爆发时，而应纳入常规的互动中。
图3：逆向照顾法则——优质医疗照顾的可得性往往与服务对象的需求成反比地区和国家疾病控制中心发挥越来越大的作用，可以支持能力、资源、专业知识和治理。美国疾病控制中心（Centers for Disease Control，CDC）除了保护美国人口外，还在世界各地提供其专业知识。2004年，欧洲疾病控制中心开始运作，2015年中国疾病控制中心开始运作，2017年非洲疾病控制中心开始运作。这些中心之间的网络和联系加强了它们的所有工作，并对中低收入国家的公共卫生系统产生了积极影响，当然，它们在改进数据共享和实验室使用方面还有更多工作可以做。在19世纪30年代席卷欧洲的霍乱浪潮中，整个欧洲大陆都发生了骚乱：医生、护士和药剂师被杀害，医院和医疗设备被毁坏。今天也有类似的报道，通常来自那些事前没有与公共卫生机构积极合作的社区。因此，国家或国际的公共卫生团队只是为了应对一种“新的”疾病，社区和这些团队之间的合作，不能假装互相信任，而必须双方都互相信任。社区必须在疫情爆发之前就开始参与，确保病人、其家人和其社区成为所有公共卫生的中心，这对于成功预防和应对流行病至关重要。没有社区的支持，就没有公共卫生。例如，如果有更多的国家和地区公共卫生机构建立基于社区事件的监测系统，这将改善疾病事件的早期发现。社区是第一个知道什么时候发生了异常事件的集体，因此，培训和动员社区志愿者报告这类事件，是迅速发现疾病并从根源上控制疾病的一种低成本高效益的方法。这也将有助于维持社区和应对疫情的组织之间的合作。此外，改善社区和公共卫生系统之间的信息流，有助于更好地了解当地社会网络，以追踪个人和地方之间传播链，作为其它追踪手段的补充。信息流中的一环可能是社区本身，也可能是看到一群生病的动物的兽医，或者是在基层医疗中照顾病人的护士和医生，或者可能是在公共卫生机构中经常被遗忘的团队，例如在重症护理机构中工作的团队；令人震惊的是，Nipah、SARS、MERS和甲型H5N1流感的第一个病例都是由重症护理机构的临床团队发现的。一个具有包容性的、涵盖全社会的方法是具有挑战性的，在发生冲突的地区或冲突发生后的地区，这些挑战可能会更大。战争和冲突增加了流行病的风险，因为人们四处躲避暴乱，医疗服务变得更加难以维持；并且战争和冲突使公共卫生应对措施容易受到干扰，从而降低其有效性。而且，沟通不畅、互不信任、疾病会和暴力相互助长，形成恶性循环。然而，即使是在不稳定的情况下（例如2018年8月埃博拉疫情在刚果民主共和国的北基伍省和伊图里省蔓延），让当地社区参与公共卫生应对仍然是最重要的。在政治不稳定的环境中应对流行病将变得更加普遍，这似乎是不可避免的。技术熟练的谈判人员及维和人员必须更好地融入应对小组，因此，同样至关重要的是，受影响社区和外部应对人员必须对这样具有挑战性的工作环境有更深入的认识。社会科学家长期以来一直在将他们的技能和知识应用于流行病的应对，近年来他们的作用越来越明显。社会科学以社区为重点，使流行病的应对变得人性化，帮助人们增加对防疫工作的理解，并揭示防疫工作或当地应对举措与传播风险之间的联系。人道主义行动社会科学平台（Social Science in Humanitarian Action Platform）已经成功地向公众提供流行病发生地的快报和简报。全球传染病防控研究合作组织（Global Research Collaboration for Infectious Disease Preparedness）也建立一个社会科学研究资助者论坛来推动该领域的研究，他们认识到，在疫情的预备和应对中社会科学经常缺位，或者事后才想起来用社会科学来解决一个本应该被预见的问题。流行病应对者和社会科学家如何充分利用彼此的专业知识？社会科学的数据如何适应应对流行病的更广泛的信息架构？对于这些方面，我们仍有许多东西要学习。例如，21世纪利用行为监测来应对疾病爆发将是至关重要的。行为监测有助于提高对艾滋病病毒的认识，对确定艾滋病病毒感染的高风险人群非常关键。在我们应对未来的传染病时，人类行为将继续发挥重要作用。例如，西非的埃博拉病毒爆发可能始于2013年12月之前，但是花了几个月的时间才发现在医院传播和传统的掩埋做法是其迅速传播的主要原因。移动电话、无线网络连接和社交媒体活动的日益普及，提高了利用这些工具来收集数据进行分析（如流行病学研究、诊断、埃博拉疫情期间的人口流动分析或流感发病率的实时分析）的可能性。未来在预测技术、机器学习和人工智能方面的发展将为走向“精准公共卫生”带来更多机会（如方框2所示）。然而，使用人们提供的数据正受到严格的控制，而且，如果没有在国家级别上证明监测系统的总体有效性，说服各国投资一个新的监测系统将是一项挑战。即便如此，基于技术的解决方案也应与基于社区的方案和其它现有的流行病预备和应对系统集成在一起，因为在不同国家、地区和社区之间实现标准化时，监测工作更为有效。为此，科研人员正在开发一套指南和开放获取的标准化工具，用于报告疾病病例、同意书、标准操作程序和培训材料、经过适当验证的诊断方法以及咨询公共卫生和兽医卫生质量保证小组的渠道。市民参与数据收集的上升趋势也值得鼓励——使用蚊子识别程序可以收集到远超出监测常规蚊子收集到的数据。这样，市民就可以将信息输入到公共卫生系统中，并且反馈回路提供了一种快速直接的方式，向市民提供他们可以采取的可能行动的详细信息。基因组流行病学领域的快速发展不仅可能有助于诊断和监测，还可以提供信息，以跟踪埃博拉等病毒在流行病期间的演变。有时候，它可以比传统的流行病学更好地检测到疫情的爆发，这说明有必要把这些工具放到同一个工具箱中。2018年尼日利亚暴发大规模拉沙热（Lassa fever）疫情，在这期间，实时基因组测序提供了明确的证据，表明这种快速增长不是由于单个拉沙病毒变异，也不是由于持续的人际传播。相反，这次疫情爆发的特征体现在地理上形成病毒多样性，因为主要河流阻碍了啮齿类动物宿主的迁移，这些发现对于控制疫情至关重要。在中低收入国家，在地区和国家两级，用适当的生物信息分析技术来进行实时测序，这种能力的发展和维持将是一项挑战。此外，对相对高科技能力（如实时测序）的投资正遇到其它更为基础的需求的竞争，例如初级实验室的设备和培训。中低收入国家还必须在各种流行病之间培养政治参与：如果缺乏政治意愿，即使有建设能力，在疫情期间提供技术和实验室支持也是不足以应对疫情的。然而，如果有适当的准备，并且有可获得且可信赖的数据共享和治理机制，资源有限的实验室也许能够在二十一世纪发挥作用。疫苗接种是最有效的公共卫生干预措施之一，必须鼓励研发疫苗的新型策略，例如自2015年以来埃博拉疫情期间使用环形接种法作为临床试验设计。在2013-2015年西非流行病爆发之初，基于长期的临床前研究历史，候选疫苗已经在开发中，但还要及时进行临床试验才有效，这仍然需要做大量工作。2015年，寨卡病毒在国际上首次被公认为可能导致出生缺陷的病原体，当时几乎没有任何研究，也没有处于研发后期的疫苗。两年半后，尽管仍存在进一步发展的挑战，但已有三项 I 期临床试验报告了结果。这类产品缺乏高盈利的市场，这意味着制药公司缺乏在流行病之间开展这项工作的动力。诸如流行病防范创新联盟（Coalition for Epidemic Preparedness Innovations）这样的组织正试图积极地破坏流行病疫苗的融资模式，而国际协调小组（International Coordinating Group）维护着脑膜炎球菌疫苗、黄热病疫苗和口服霍乱疫苗的库存，以最大程度减少由于生产能力有限而造成的潜在延误。同样，如果要使用研究性治疗方法或疫苗来应对某种流行病，就必须事先与处在危险之中的社区一起规划伦理准则，管理知情同意并将伦理准则引入临床环境中（如方框3所示）。一旦方案可行，应立即创建临床试验设计。重要的是要考虑如何将得到的数据添加到以前的试验中，并影响未来流行病的试验方法。例如，2013-2015年埃博拉疫情期间的研究使治疗药物取得了进展，目前正在刚果民主共和国持续爆发的疫情中试验该药物。流行病期间和流行病之间的科学进展必须与其它工作流相匹配，例如供应链物流的准备和与高危人群的沟通。必须为未来的一系列疫情制定计划，以进行适应性的、多年的、多国的研究。类似的计划需要继续进行临床前研究，以确保未来有疫苗和治疗方案可以使用。“一体化健康（One Health）”一词表明人类、动物和生态系统的健康是紧密相连的，需要在彼此的背景下进行研究（如图3）。环境的变化，无论是自然的还是人为的，都会以多种复杂的方式影响病原体、病毒媒介和宿主之间的相互作用，使得地方病、流行病和人畜共患病的发生或减少难以预测，而动物疾病的流行可能对社区获取食物构成挑战。由于野生动物和家养动物中有大量的病毒、细菌和寄生虫，对潜在的人畜共患病的监测成为“一体化健康”流行病规划的一个固有部分。现在，世界各地的许多机构和国家都在使用优先级排序工具，例如美国疾病控制中心或联合国粮食及农业组织开发的优先级排序工具，以此来确定和优先考虑所关注的人畜共患病。一个早期的先例是，世卫组织、粮农组织和世界动物卫生组织在2004年就出现的人畜共患病进行联合协商。了解人畜共患病宿主中的疾病生态学可能有助于产生预测人类疾病风险的方法，从而为智能早期预警监测系统提供基础。在流行病学研究、疫情预备和应对方面资源有限的个别国家必须自己决定优先级。然而，传染病并不会止于边境。同样地，”一体化健康”的跨学科性质意味着存在多个不同的视角，不同部门可通过这些视角评估风险和优先级。无论是人类健康还是动物健康，无论是生态学还是社会科学，我们必须考虑到多方面的因素，这样“一体化健康”的方法才能起作用。流行病不仅仅造成死亡和衰弱：它们增加了医疗系统和医疗工作者的压力，并从与该流行病没有直接关系的服务中吸取资源。这可能会在人民、政府和医疗系统之间留下不信任的后遗症，尽管疫情后也有发现更积极的结果：加强了社区与公共当局之间的关系。据估计，西非埃博拉疫情的全部社会和经济代价高达530亿美元，其中包括对医疗工作者的影响、17000名埃博拉幸存者的长期状况以及西非以外地区的治疗、感染控制、筛查和人力部署的费用。随着医疗资源越来越多地用于应对埃博拉疫情，入院人数下降，其它疾病造成的死亡人数明显增加，预计费用增加了188亿美元。具有强大医疗系统的高收入国家可以承受这种压力，但在低收入国家，这种压力可能很快达到临界点。埃博拉病毒几乎夺去了几内亚1.5%的医生、护士和助产士的生命，塞拉利昂是6.85%，利比里亚是略高于8%。相比之下，这些国家的人口死亡率在0.02%至0.11%之间。估计该损失对产妇死亡率的影响，结果表明，自该流行病结束以来，每年可能有数千名妇女死于分娩。除了如此多的医护人员惨死外，人们在疫情期间不太可能使用儿童或成人的医疗服务，这表明人们对医疗机构的信任度下降，甚至是担心。最近，在刚果民主共和国一些受2018年埃博拉疫情影响的地区，医疗机构推出了免费的非埃博拉医疗服务，导致了大量的需求。然而，医疗机构没有额外的足够的资源来满足这么多人，这可能导致医院内感染。在疫情宣告结束之后，幸存者也需要得到长时间的照料。在巴西，有3000多名儿童出生时患有小头畸形症，因为他们的母亲在怀孕期间感染了寨卡病毒，这个群体的数量还在增长。跟踪这些儿童的成长情况有助于增加对感染寨卡病毒的影响的了解，并有助于确定受影响家庭可能需要的医疗和社会支持，因为许多儿童在成长过程中会出现严重的发育迟缓。二十一世纪流行病带来的挑战是真实的，而且在不断变化：冲突、贫穷、气候变化、城市化和更广泛的人口转变将加剧未来的流行病。在我们的应对措施中，我们不能把流行病看作是离散事件，而是应该看作是有关联的周期，并为之做好准备，即使我们无法预测具体的疫情。接下来的挑战是在正确的时间，正确的区域，正确的规模上选择正确的应对措施。需要多加强调的是，吸取和利用每一个事件的积极教训，避免导致消极结果的教训。我们培训从业人员和研究人员的方式必须改变，这些人员来自与当今流行病相关的各个领域。现代的能够描述流行病特征的方法，以及控制流行病的最佳方式，必须超越对流行病学的狭隘定义，这种狭隘的定义在各个学科之间存在人为的障碍。相反，它必须能够整合各种既定的和新兴的科学、人文、政治、外交和安全领域的工具和实践。我们认为，这种做法必须成为世界各地公共卫生学校课程的规范。不仅要培训新一代的流行病学家，使他们掌握技能、知识和网络，以识别和利用一切可用工具，帮助他们有效开展工作，还必须调整应对流行病的整体架构。只有这样，我们才能维持全面的有效的应对措施，包括预防和研究，以便无论发生什么情况，我们都能遏制流行病，保护人民的生命。[1] Lilienfeld, D. E. Celebration: William Farr (1807–1883)—an appreciation on the 200th anniversary of his birth. Int. J. Epidemiol. 36, 985–987 (2007).[2] McLellan, J. S. et al. Structure of RSV fusion glycoprotein trimer bound to a prefusion-specific neutralizing antibody. Science 340, 1113–1117 (2013).[3] WHO. Pandemic Influenza Preparedness Framework for the Sharing of Influenza Viruses and Access to Vaccines and Other Benefits (WHO, 2011).
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